Владимир Михайлович прошел большой творческий путь конструктора, ученого, профессора. В студенческие годы он работал в ЦИАМ в отделе В.Я. Климова и занимался авиационными двигателями, которые только начинали проектироваться в нашей стране. Несколько позже Мясищев был конструктором на научно-опытном аэродроме ВВС (так тогда именовался НОА ВВС), а затем, как и многие авиационные конструкторы, в течение ряда лет работал в отделе опытного самолетостроения ЦАГИ.
В.М. Мясищев приобщился к авиации еще будучи студентом Московского высшего технического училища, совмещая учебу с работой на научно-опытном заводе в качестве чертежника, а затем конструктора. В дипломном проекте он разрабатывал тему цельнометаллических истребителей, которыми, к слову сказать, в своей конструкторской деятельности практически не занимался. Придя после окончания МВТУ в ЦАГИ, а точнее, в АГОС (аэрогидроопытное строительство), Мясищев стал работать в отделе, который возглавлял А.Н. Туполев, на первых порах – в бригаде крыла под руководством В.М. Петлякова. Уже в самом начале молодой инженер проявил себя как талантливый конструктор, успешно сочетавший проектные и научно-исследовательские работы. В этот период проектировался самолет ТБ-1, затем ТБ-3, и В.М. Мясищев принимал участие в разработке крыльев для этих машин. Впоследствии он перешел на более ответственную работу под руководством В.М. Петлякова. Мясищев занимался также конструированием фюзеляжа из тонкостенных хромоникелевых труб, что по тому времени было большой новинкой, причем задача состояла не только в освоении, но и в налаживании производства таких труб. Конструкция фюзеляжа себя полностью оправдала: самолет ТБ-3 имел два бомбоотсека размером 2х5 м и мог нести бомбовую нагрузку до 10 т. Проектирование ТБ-3 явилось преддверием постройки самолета «Максим Горький». Разработкой крыла для этой машины занимался Мясищев. Затем Владимир Михайлович перешел в специализированное КБ А.Н. Туполева, которое выделилось из ЦАГИ в самостоятельную организацию. В новом бюро В.М. Мясищеву было поручено заниматься экспериментальными самолетами.
Особенностью самолета-разведчика Р-6, в постройке которого активно участвовал В.М. Мясищев, были водяные и масляные радиаторы, убранные вместе с заборниками и выходными каналами в крыло для уменьшения сопротивления. В этот период в группе Мясищева велись исследования устойчивости и управляемости на планерах бесхвостой схемы. Правда, в тридцатые годы эта схема представляла в основном теоретический интерес и нашла свое воплощение в конкретных конструкциях лишь в послевоенные годы. В настоящее время необходимость работ, направленных на совершенствование аэродинамических форм самолета (уборка в фюзеляж бомб, торпед и хвостового колеса в полете), очевидна, а в те годы требовались не только доказательства целесообразности того или иного новшества, но и, как говорят, «вживание» его в существующий привычный облик самолета, тем более что внедрение новшеств не всегда обходилось без происшествий. Так, например, случилось и с торпедоносцем АНТ-41 в 1936 г., когда опытный самолет попал в полете в элеронно-крыльевой флаттер. Машину посадить не удалось, а летчик и штурман спаслись на парашютах, после чего работы над самолетом были прекращены.
Несмотря на неудачу с самолетом АНТ-41, эта машина интересна по своей концепции и проектным данным. Самолет мог быть бомбардировщиком или торпедоносцем, хотя его внешние формы больше походили на истребитель с гладкой обшивкой фюзеляжа вместо применявшейся в то время гофрированной обшивки. Для уменьшения аэродинамического сопротивления применялось также убирающееся в мотогондолы шасси, а бомбы и торпеды располагались в отсеках фюзеляжа, кроме того, радиаторы охлаждения моторов размещались в крыльях. По схеме самолет АНТ-41 являлся двухмоторным среднепланом, на котором предполагалось достигнуть максимальных скоростей полета до 400 км/ч, высоты 9500 м и дальности 4200 км. В качестве бортового вооружения самолет имел носовую вращающуюся башню с пулеметом, верхнюю турельную пушечную установку и выпускаемую башню с пулеметом. На борту самолета размещались две бомбы или торпеды по 1000 кг каждая. Испытания самолета АНТ-41 в варианте торпедоносца начались еще в августе 1934 г.
Несколько позднее В.М. Мясищеву поручили налаживание на заводе серийного производства транспортного самолета, закупленного у американской фирмы «Дуглас». Творческая переработка конструкции применительно к отечественной технологии и установка отечественных двигателей позволили создать улучшенную модификацию самолете ДС-3 – Ли-2. В нашей стране было выпущено около 14000 машин (в различных вариантах), прослуживших в авиации почти 40 лет.