С появлением серийных истребителей со сверхзвуковой скоростью полета и усилением средств ПВО конструкторское бюро В.М. Мясищева проработало схемы новых тяжелых бомбардировщиков с турбореактивными двигателями, обеспечивающими сверхзвуковую и околозвуковую скорость полета. Анализ, проведенный в КБ, показал, что для таких самолетов оптимальной является схема с треугольным крылом в плане. В одном из проектов самолет с перспективными двигателями должен был иметь крейсерскую скорость до 1350 – 1450 км/ч и высоту полета над целью до 17000 м.
Постройка и проектирование сверхзвукового стратегического самолета потребовали проведения огромной научно-исследовательской и опытно-экспериментальной работы, включая создание лаборатории, оснащенной аэродинамическими трубами со скоростями потока, соответствующими числам М=0,95, М = 3, М = 6. В этой лаборатории были выполнены эксперименты по исследованию аэродинамики тяжелых сверхзвуковых самолетов, а также взлета и посадки.
В 1961 г. на воздушном параде в Тушино состоялся первый показ нового самолета – сверхзвукового ракетоносца М-50. Для постройки этого воздушного корабля потребовались не только широкие аэродинамические исследования, но и разработка конструкции планера из крупногабаритных прессованных панелей, исключающих трудоемкий процесс клепки. Кроме того, была освоена герметизация больших объемов крыла и фюзеляжа, которые использовались как емкости для топлива.
Помимо работ над самолетами-бомбардировщиками в ОКБ Мясищева проводились работы по созданию экспериментального летательного аппарата с максимальной скоростью полета 3200 км/ч, в конструкции которого применялись новые материалы, и в частности нержавеющая сталь и титан.
Важный этап в деятельности Владимира Михайловича Мясищева представляет его работа в 1960 – 1967 гг. в качестве руководителя Центрального аэрогидродинамического института. Этот период характеризовался широкими исследованиями в области больших сверхзвуковых скоростей для летательных аппаратов как обычных, так и принципиально новых схем (самолеты с изменяемой стреловидностью крыла, вертикальных взлета и посадки и др.). В.М. Мясищев направлял усилия возглавляемой им организации на разработку перспективных видов авиационной техники, казавшихся иногда даже несколько фантастичными
Воздушный парад в Домодедово, состоявшийся летом 1967 г., привлек внимание авиационных специалистов всего мира. Это был, действительно, настоящий парад, продемонстрировавший успехи, достигнутые и в спортивной, и в гражданской, и в военной авиации. Это было реальное воплощение смелых замыслов, возможностей нашей науки и техники: большие сверхзвуковые скорости полета и малые скорости при посадке, осуществление полетов у земли и в стратосфере, управление пограничным слоем, совершенствование механизации крыла и многое другое. В представленных работах принимал участие и большой коллектив работников, возглавляемый В.М. Мясищевым. Широкой публике впервые демонстрировался стратегический дальний разведчик, созданный конструкторским бюро, которым руководил Владимир Михайлович. Это был один из тех самолетов, на которых в 1959 г. удалось установить ряд рекордов. За создание этих самолетов коллектив ОКБ награжден орденом Ленина, а группа сотрудников во главе с В.М. Мясищевым удостоена Ленинской премии.
Самолеты конструкторского бюро В.М. Мясищева до сих пор состоят на вооружении нашей дальней авиации, а те из них, которые оборудованы системой заправки в воздухе, позволяют преодолевать межконтинентальные расстояния другим самолетам.
Оригинальным применением самолета В.М. Мясищева явилось использование его в качестве самолета-носителя советского корабля многоразового использования «Буран» для доставки его с аэродрома завода-изготовителя на космодром Байконур.