Владимир Михайлович начал проектировать высотный бомбардировщик и быстро рассчитал и начертил эскизный проект самолета, что явилось основанием для «верхних инстанций» создать конструкторское бюро под руководством В.М. Мясищева. В нем и была продолжена работа над самолетом, и в 1938 г. Владимир Михайлович представил рабочий проект дальнего высотного бомбардировщика ДВБ-102 с двумя двигателями. Особенность самолета заключалась в герметических кабинах для экипажа и оборудования. В начале войны на эвакуированном заводе выпускаются два первых опытных самолета этого типа. На них были установлены двигатели АШ-71 воздушного охлаждения вместо предполагавшихся по проекту двигателей ВК-120ТК, с которыми дальность полета превышала бы 4000 км, а максимальная бомбовая нагрузка равнялась 4 т. ДВБ-102 представлял собой первый в мире высотный бомбардировщик с герметическими кабинами для экипажа и оборудования, трехколесным шасси и дистанционным управлением вооружением. Бомбы большого калибра располагались внутри фюзеляжа. Самолет имел двухкилевую схему хвостового оперения. По проекту машина должна была иметь хорошие летно-технические характеристики.
На государственных испытаниях самолет достиг скорости полета 565 км/ч и высоты 11 500 м, однако дальность полета оказалась равной 2230 км, что было значительно ниже запроектированной, и самолет в серию не пошел. При этом следует заметить, что высотная скоростная авиация в значительной мере в дальнейшем основывалась на идеях и принципах, заложенных в конструкции этого самолета.
В 1942 г. один из самолетов совершил перелет в Москву. За создание Д13Б-102 В.М Мясищев получил благодарность и был удостоен Государственной премии.
После трагической гибели в 1942 г. конструктора В.М. Петлякова возникла необходимость в продолжении работ по дальнейшему совершенствованию самолета Пе-2 – основного пикирующего бомбардировщика нашей авиации. В связи с этим часть сотрудников ОКБ и сам В.М. Мясищев были направлены на серийный завод, где выпускались самолеты Пе-2. За годы войны появилось не менее восьми модификаций этого бомбардировщика. На Пе-2 были выполнены следующие работы: усовершенствована турельная пулеметная установка и усилено бронирование кабин летчика и стрелка-радиста; установлены более мощные двигатели и улучшена аэродинамика самолета (главным образом за счет улучшения отделки наружных поверхностей и капотирования моторов); снижена пожароопасность посредством заполнения баковых отсеков нейтральным газом, который подавался в пространство над горючим. Результатом этой работы явилось увеличение скорости самолета на 40 км/ч. С начала 1943 г. после модификации самолет имел высокую живучесть и большую скорость и не уступал появившемуся на фронте немецкому модифицированному истребителю.
Хотя эти работы производились в годы войны, когда основной задачей промышленности было обеспечение фронта техникой, В.М. Мясищев смог усовершенствовать опытную базу завода Это помогало не только совершенствовать серийную продукцию, но создавать новые модификации. Одной из таких серийных модификаций являлся самолет Пе-2Б, дальность полета которого достигала 1400 км при максимальной скорости 540 км/ч Самолет Пе-2Р имел комплекс фоторазведывательной аппаратуры, его дальность полета составляла 1700 км при максимальной скорости 580 км/ч. Существовали также модификации скоростного бомбардировщика Пе-2М, двухместного истребителя Пе-3М и, наконец, самолета Пе-2 «Параван» для преодоления аэростатов заграждения. Не следует забывать, что эта работа производилась в военное время.
Наиболее совершенной была модификация Пе-2И. На этот самолет устанавливались два мотора ВК-107А мощностью по 1675 л. с. каждый. Некоторые конструктивные решения на этом самолете сходны с самолетом АНТ-41, например схема среднеплана с модифицированным крылом, разработанным в ЦАГИ, «утопленные» в крылья радиаторы охлаждения моторов и др. Особенностью самолета являлось также дистанционное управление огнем пушечной установки, что впоследствии стало широко применяться на других боевых самолетах.
На государственных испытаниях в 1944–1945 гг. он развил максимальную скорость 656 км/ч (на 65 км/ч выше самого скоростного по тому времени английского бомбардировщика «Москито», не имевшего, кстати сказать, оборонительного вооружения). К этому можно добавить, что максимальная скорость истребителей того времени ненамного превышала скорость бомбардировщика Пе-2И.
Необходимость в истребителе, обладавшем большой дальностью полета, привела к созданию самолета ДИС – дальнего истребителя сопровождения. Машина прошла заводские испытания. Дальность полета без подвесных баков составляла 1700 км, а с подвесными баками – почти 4000 км. Это была, по существу, летающая крепость, так как самолет имел две пушки калибра 20 мм в носовой части фюзеляжа, две пушки 37 мм (или 45 мм) снизу и одну пушку сверху. Скорость полета ДИС на 50 км/ч превышала скорость немецкого истребителя Me-109.