Зимой-весной 1861 года сформировалась Конфедерация 11 южных штатов. 13 апреля южане развязали военные действия, начав обстрел федерального форта Самтер в бухте Чарлстона (Южная Каролина), малочисленный гарнизон которого капитулировал и спустил американский флаг. Так началась четырёхлетняя Гражданская война - самая кровопролитная и разрушительная из всех, которые велись на территории Соединённых Штатов.
Обе стороны не были готовы к войне. Все считали, что она долго не продлится, поэтому вначале на фронте сражались одни добровольцы. Южане были убеждены, что благодаря экспорту хлопка они смогут заручиться поддержкой Европы в форме, как прямого финансирования, так и поставок продовольствия и вооружения.
Север превосходил Юг в промышленном потенциале и людских ресурсах: здесь были более производительные фермы, больше фабрик, способных удовлетворить военные запросы, развитая система железных дорог и множество банков, которые могли помочь кредитами. Однако Юг был более сплочен (там установилась диктатура рабовладельцев) и силён в военном отношении. У Южан было большинство кадровых офицеров, значительные запасы вооружения, а главное, они понимали, что успех им может принести только быстрая и решительная победа. Южане - плантаторы вели борьбу не на жизнь, а на смерть за своё выживание и прежнее благополучие и прониклись чувством слепой ненависти к "янки" (северянам), которые казались им не соотечественниками, а чужаками, врагами. Это морально-психологическое состояние белой части южного общества прекрасно показано в романе американской писательницы Маргарет Митчелл "Унесённые ветром". На севере же имелось немало сторонников соглашения, "умиротворения" Юга, особенно в тех кругах буржуазии, которые вели дела с плантаторами.
Благодушие и медлительность в начале войны дорого обошлись северянам. 1861 год принёс им одни поражения, причём уже первая схватка с наступавшими конфедератами в июне того же года чуть не закончилась потерей столицы. Вашингтон стал прифронтовым городом.
Юг планировал удержать основные силы северян на полях кровопролитных сражений в Виргинии, чтобы тяжелые потери породили у северян пораженческие настроения и поставили власти в безвыходное положение. Благодаря полководческому искусству генерала Роберта Ли и этой цели Юг почти достиг. К концу 1861 года армия северян, непрерывно пополнявшаяся добровольцами, превысила 650 тысяч человек, однако один численный перевес не мог решить исход войны, что во многом объяснялось просчётами главного командования.
Общий план ведения кампании против Юга сводился к его окружению и постепенному сжатию кольца ("анаконда-план"), по которому Юг надлежало изолировать от Европы и Запада, чтобы пресечь экспорт хлопка и импорт железа и ограничить ресурсы конфедератов. Для этого потребовалось установление блокады (чему немало способствовал тот факт, что после 1862 Юг лишился флота). Планировалось захватить южные порты, что и было в конце концов осуществлено, так что в распоряжении конфедератов остался один лишь Чарльстон. Мексику предполагалось принудить к сохранению нейтралитета, что и было сделано. После захвата фортов на Миссисипи требовалось западные регионы Конфедерации отрезать от восточных.
Федеральные войска начали наступление одновременно на западе (в бассейне Миссисипи) и на востоке, в Вирджинии. На первом направлении удалось развить успех - талантливый генерал Улисс Грант взял ряд городов и продвигался вдоль Миссисипи к югу, а устье реки с портом Новый Орлеан было захвачено северянами с помощью флота, который блокировал Юг с моря. Конфедерация оказалась разрезанной на двое, но эта удача на слабом участке обороны противника была сведена на нет разгромом армии Севера на основном фронте. Она трижды вторгалась в Вирджинию, чтобы взять столицу Конфедерации Ричмонд, но каждый раз ее отбрасывали с большими потерями, а контрнаступление южан под умелым командованием Р. Ли с трудом удалось остановить, перебросив для этого часть войск с Запада.