Военные действия между давними противниками вновь начались в 1616 году и продолжались до 1639 года. В этот же период (1623—1625) Грузия попыталась, воспользовавшись военными трудностями Сефевидов, избавиться от иранского присутствия. Одним из руководителей вспыхнувшего на территории Грузии антииранского восстания был тбилисский моурав (административная должность) Георгий Саакадзе, под начало которого встало около 20 тыс. человек. Однако шахская армия обладала явным перевесом в вооружении и выучке, поэтому в бою у Марабды в 1624 году она нанесла восставшим поражение. Но на этом восстание не закончилось: грузины ушли в горы и приступили к ведению партизанской войны, так что иранцам пришлось приложить еще много усилий, прежде чем их власть была восстановлена. Георгий Саакадзе бежал в Турцию и там погиб.

Не очень желали мириться с иностранным присутствием жители Армении и Азербайджана. Начало XVII века было отмечено полулегендарной деятельностью народного заступника Кероглы, причем в этом случае граница между иранским оккупантом и собственным имущим соотечественником выглядела весьма расплывчато. Освободительная борьба как повод учинить беспорядки и присвоить себе имущество более состоятельных сограждан рассматривалась и частью последователей монаха-расстриги Мехлу-баба (Мехлу-вардапет), который стал известен на территории Армении и Азербайджана в 1616 — 1625 годах. Движение сторонников Мехлу носило явный антиклерикальный характер, к нему примыкали не только армяне-христиане, но и исповедующие ислам азербайджанцы. Из районов Гянджи и Карабаха движение распространилось до Еревана, где было подавлено беглербеком области по требованию армянского духовенства. Мехлу пропал без вести в Западной Армении.

Удачи шаха Аббаса в войне с Османской империй вынудили последнюю все более активно подключать к военным действиям своих союзников, также вести на Кавказе широкую дипломатическую работу, склоняя на свою сторону, по крайней мере, часть правителей. В 1516 году турки пытались организовать рейд крымского хана через Северный Кавказ в тыл шахским войскам. Такие рейды имели место и раньше и каждый раз требовали щедрых даров и длительных переговоров с князьями контролировавшими горные проходы. Чтобы гарантировать продвижение крымской группировки, султан направил богатые подношения и соответствующие случаю официальные послания князьям Шолоховой и Казиевой Кабарды. Вслед за подарками в том же году в Казиеву Кабарду прибыл 3-тысячный отряд крымского хана, однако дальше он не продвинулся, поскольку по требованию Москвы местные правители перекрыли для татар дорогу в Закавказье. Продвижение союзных османам войск по территориям, находящимся в полуофициальном подданстве у русского царя, было признано недопустимым. Точно так же крымскому хану не удалось пройти со своими людьми через Северный Кавказ в 1619, 1629 и 1635 годах. Еще одной, кроме кабардинских князей, преградой для крымских татар являлись русские крепости на Тереке, закрывавшие дагестанскую дорогу. Поскольку договориться с Москвой не удалось, султану пришлось перевозить крымские войска в Закавказье по морю на кораблях. Разумеется, это было сопряжено с определенными трудностями.

Иранское и русское присутствие в регионе заставляло Османскую империю искать любого повода, чтобы вмешаться во внутренние дела Кабарды и других владений и тем самым нейтрализовать усилия соперников в борьбе за контроль над этими землями. Постоянные междоусобные столкновения местных правителей давали широкие возможности оказывать на них военное и политическое давление. Для поддержки одних враждующих группировок против других крымские ханы являлись со своими силами в Кабарду в 1616, 1629, 1631 годах, чтобы заручиться поддержкой кабардинских князей в борьбе Османской империи и крымского ханства за контроль над Кавказом. С этой же целью в 1638 году к владетелям Кабарды, ногайцам и кумыкам прибыли эмиссары султана и крымского хана с богатыми подарками и деньгами. Несмотря на приложенные старания, переговоры не принесли посланцам определенного успеха: кабардинцы явно опасались гнева русского царя.