Наиболее известный научный труд Ключевского, получивший всемирное признание, – Курс русской истории в 5-ти частях. Ученый трудился над ним более трех десятилетий, но решился опубликовать его лишь в начале 1900-х годов. Как в монографических своих исследованиях, так и в "Курсе" Ключевский дает свое, строго субъективное понимание русского исторического процесса, совершенно устраняя обзор и критику литературы предмета, ни с кем не вступая в полемику. Подходя к изучению общего хода русской истории с точки зрения историка-социолога и находя общенаучный интерес этого изучения "местной истории" в раскрытии "явлений, обнаруживающих разностороннюю гибкость человеческого общества, его способность применяться к данным условиям", усматривая основное условие, направлявшее смену главных форм нашего общежития, в своеобразном отношении населения к природе страны, Ключевский выдвигает на первый план историю политического социально-экономического быта. Он оговаривается при этом, что полагает в основу курса факты политические и экономические по их чисто методологическому значению в историческом изучении, а не по их действительному значению в существе исторического процесса. "Умственный труд и нравственный подвиг всегда останутся лучшими строителями общества, самыми мощными двигателями человеческого развития". И на страницах "Курса" художественный талант Ключевского выразился в ряде блестящих характеристик исторических деятелей и в обрисовке идейной стороны многих исторических моментов, выступающих перед читателем во всей своей жизненной цельности. Основным фактором русской истории, вокруг которого разворачиваются события, Ключевский назвал колонизацию: "История России есть история страны, которая колонизируется. Область колонизации в ней расширялась вместе с государственной ее территорией. То падая, то поднимаясь, это вековое движение продолжается до наших дней". Исходя из этого, Ключевский разделил русскую историю на четыре периода. Первый период длится приблизительно с 8 до 13 в., когда русское население сосредоточивалось на среднем и верхнем Днепре с притоками. Русь была тогда политически разбита на обособленные города, в экономике господствовала внешняя торговля. В рамках второго периода (13 – середина 15 в.) главная масса населения передвинулась в междуречье верхней Волги и Оки. Страна по-прежнему была раздроблена, но уже не на города с прилагающими к ним областями, а на княжеские уделы. Основа экономики – вольный крестьянский земледельческий труд. Третий период продолжается с половины 15 в. до второго десятилетия 17 в., когда русское население колонизировало юго-восточные донские и средневолжские черноземы; в политике произошло государственное объединение Великороссии; в экономике начался процесс закрепощения крестьянства. Последний, четвертый период до середины 19 в. (более позднее время Курс не охватывал) – это время, когда "русский народ распространяется по всей равнине от морей Балтийского и Белого до Черного, до Кавказского хребта, Каспия и Урала". Образуется Российская империя во главе с самодержавием, опирающимся на военно-служилый класс – дворянство. В экономике к крепостному земледельческому труду присоединяется обрабатывающая фабрично-заводская промышленность.

Научная концепция Ключевского, при всем ее схематизме, отражала влияния общественной и научной мысли второй половины 19 в. Выделение природного фактора, значения географических условий для исторического развития народа отвечало требованиям позитивистской философии. Признание важности вопросов экономической и социальной истории до некоторой степени было родственно марксистским подходам к изучению прошлого. Но все же наиболее близки Ключевскому историки так называемой "государственной школы" – К.Д.Кавелин, С.М.Соловьев и Б.Н.Чичерин.