Разумеется, успехи Исмаила не могли понравиться Османской империи, которая поспешила организовать на Кавказ собственное вторжение. Понимая, что главным противником османов является Иран, султан Селим I постарался для начала заручиться поддержкой или хотя бы нейтралитетом горских князей, с целью чего вступил с ними в дипломатические переговоры, а также занялся сбором разведывательной информации о будущем противнике. Потом султан нанес удар по подвластным ему Усульманам-шиитам, опасаясь, что в столкновении Ираном те поддержат своих иранских единоверцев. Обеспечив себе, таким образом, безопасность в тылу, Селим стянул к границам Ирана 200-тысячную армию и начал военные действия. Решительное сражение произошло на Чалдыранской равнине вблизи Маку 23 августа 1514 года и закончилось поражением иранцев-сефевидов, после чего Ширван и Дагестан немедленно прекратили выплату Ирану дани, как и прочие иранские владения на Северном Кавказе (Дербент, Табасаран и др.).

Конечно, иранский шах недолго мирился с подобным своеволием и, пользуясь тем, что армия султана Селима I оказалась занятой войной в Египте, вторгся на Кавказ. В 1517 году, сломив упорное сопротивление армий местных правителей, сефевиды снова подчинили себе Ширван и вторглись в Грузию, разоряя все на своем пути. Был взят и Дербент, правителем которого объявили зятя иранского шаха Музафар-султана. Временный успех иранцев не остановил боевых действий, и в начале 30-х годов XVI века Османская империя вновь предприняла попытки взять реванш. Этим не преминули воспользоваться жители Дербента, выгнавшие иранский гарнизон и в очередной раз прекратившие платить дань Ирану. На этом неприятности иранского шаха не закончились: в 1547 году подати в его казну перестал платить и Ширван, этот отказ сопровождался антииранским восстанием под руководством ширванского правителя Алкас-мирзы, приходившегося шаху родным братом. Дагестанцы с радостью поддержали мятежного родственника, а когда восстание все-таки было подавлено, помогли Алкас-мирзе бежать сначала в селение Хиналук, а потом к шамхалу Казику Мухскому.

Однако бегство мятежного брата шаха и назначение на его место другого наместника не сделали позиции Ирана в регионе более стабильными. Богатые торговые центры Кавказа не желали иметь над собой чужеземного правителя и делиться с ним своими доходами. И потому, едва между Ираном и турками снова вспыхнули столкновения, Ширван, Дербент и Кайтаг немедленно расправились с наместником шаха и вновь провозгласили свою независимость. На этот раз восстание возглавили Бурхан-мирза и кайтагский уцмий Халил-бек, весьма заинтересованные в положительном исходе восстания: им приходилось платить в шахскую казну особенно большие налоги. Иранский отряд, направленный на усмирение мятежа, был разбит в битве при Кулане, однако оттеснил повстанцев в горы. Возможно, на этот раз власть Ирана оказалась бы более прочной, но основным иранским силам пришлось покинуть район из-за активизации османских сил. Воспользовавшись этим, жители Кайтага в 1549 году заняли Ширван и убили очередного главу шахской администрации. На этот раз шах не смог прислать войска и наказать бунтовщиков: его силы были скованы Османской империей и грузинскими отрядами ЧаряЛаурсаба (1534-1538).

1554 год был ознаменован тем, что турецкий та Сулейман I Кануни вторгся в Азербайджан и занял Нахичевань. Первый военный успех нов не имел, однако, продолжения, поскольку турецкая армия, застряв в Нахичеване, начала испытывать трудности со снабжением продовольствием В результате Сулейман вынужден был начать мирные переговоры, нашедшие у иранского шаха, находящегося в невыигрышном положении, энергичную поддержку. Результатом переговоров в 1555 году в г. Амасьи стал мирный договор, по которому Османской империи отходили Имеретинское царство княжества Гурия и Мегрелия, западная часть Мес-хети (Грузия), а также области Васпуракан, Алащ-керт и Баязет (Армения), Иран же получал Восточную Грузию (Картли и Кахетию), Восточную Армению и весь Азербайджан. Ни та, ни другая сторона не были удовлетворены мирным договором, поэтому неудивительно, что условия его соблюдались недолго. Новый османский султан Мурад II (1574 — 1590) выступил против Ирана, причем перед началом военных действий он обратился к дагестанским князьям с посланием, в котором официально требовал их участия в войне на своей стороне.