В августе 1508 года Острожский и Фирлей с отрядами конницы напали на Северскую землю, а отряд Кишки двинулся в направлении Москвы и взял Дорогобуж и Торопец, однако русским воеводам удалось вернуть эти города. Острожский с Фирлеем вынуждены были вернуться в свои земли.
Таким образом, третья война окончилась безрезультатно. 19 сентября 1508 года было подписано соглашение о "вечном мире", которое закрепляло границы между Русской державой и Великим княжеством Литовским по результатам предыдущих войн. Оба монарха обязались вместе выступать против "всех народов", в том числе и против крымских татар. Князья Глинские получили право свободно выехать в Москву, где они заняли видное место среди московской боярской аристократии и активно участвовали в политической жизни.
Незавершенность оформления западных границ московского государства предопределила начало новой (четвертой) войны. С 1510 года Василий III занялся непосредственной подготовкой смоленской кампании (отвоевание этого города было одной из важнейших задач в войнах с Литвой). Его дипломаты заручились поддержкой Ливонского и Тевтонского орденов. Война началась первым походом на Смоленск, намеченным на зиму 1512-1513 годов. В ноябре 1512 года выступило войско князя И. Репнина-Оболенского и конюшего И. Челяднина, которое сожгло посады Смоленска и должно было направиться к Орше и Друцку. На соединение с ним из Великих Лук двигалось войско князя Ф. Одоевского. В декабре 1512 года на Смоленск двинулись главные силы во главе с самим Василием III. После шестинедельной осады московское войско, понесшее значительные потери, вернулось назад. В июне 1513 года начался второй поход на Смоленск. До осени под городом собралась 80-тысячная русская армия при наличии многочисленной артиллерии и 2 тыс. пищалей. Около 24 тыс. ратников воевали под Полоцком, 8 тыс. человек - под Витебском, а 14-тысячная группировка осадила Оршу. Попытка штурма Смоленска вновь не удалась, и Василий III в ноябре 1513 года отвел свои полки назад.
В феврале 1514 года было принято решение о третьем походе на Смоленск. Тогда же русской дипломатии удалось создать против Польши и Литвы широкую военную коалицию, куда вошли, помимо самого Русского государства, "Священная Римская империя" и еще пять европейских стран. Согласно договоренности в случае победы коалиции австрийский эрцгерцог Максимилиан I признавал право Москвы на белорусские и украинские земли, а Василий III - право Вены на некоторые польские территории. В конце мая 1514 года начался третий поход на Смоленск, в котором участвовало около 80 тыс. ратников.31 июля после непрерывного обстрела из 300 пушек Смоленск капитулировал. Стремясь закрепить успех, воеводы Василия III двинулись на запад. Они овладели городами Мстиславль, Кричев, Дубровно, перешли Днепр и Друть и только возле Березины столкнулись с передовыми отрядами 35-тысячной армии короля и великого князя Жигимонта I Старого.
8 сентября 1514 года произошла известная битва под Оршей, в ходе которой русское войско потерпело сокрушительное поражение. Историки по-разному оценивают эту битву и последствия ее в ходе войны. Великим княжеством Литовским результат был расценен как выдающаяся победа. Главнокомандующий литовским войском упомянутый выше Константин Острожский заложил в честь этого события памятную церковь в Вильно (полководец К. Острожский был приверженцем православия и за заслуги перед церковью был похоронен в Киево-Печерской лавре). После Оршанской битвы русское войско было отброшено к Смоленску, сам Смоленск был осажден Острожским, но овладеть им гетман не сумел.
После поражения под Оршей Максимилиан I отказался от союза с Москвой, вследствие чего распалась коалиция. На Венском конгрессе 1515 года Габсбурги и Ягеллоны пришли к полному согласию, Максимилиан поддержал короля Жигимонта и обещал способствовать примирению с московской стороной. Военные Действия на протяжении трех лет в основном затихли. Продолжались только отдельные рейды.