Весной 1515 года русское войско из Пскова ходило на Рослав, сожгло Браслав и Друю, а хоругви Великого княжества Литовского во главе с Евстафием Дашкевичем и А. Немировичем при поддержке крымских татар напали на Северскую землю. В том же году московские воеводы сделали рейды на Полоцк, Витебск и Мстиславль, а литовские войска - на Великие Луки. В 1516 году обе стороны обменивались мелкими приграничными нападениями. В 1517 году войско Острожского из Полоцка двинулось на Псковщину и осадило Опочку, отдельные хоругвии доходили до Воронежа, Красного, Велли и Пскова, однако существенного успеха никто не добился.
Летом 1517 года в Москву прибыло посольство Жигимонта I Старого, и при посредничестве императорского уполномоченного Герберштейна попыталось договориться о прекращении войны, но позиции обеих сторон были взаимонеприемлемыми, У1 военные действия вновь активизировались.
Летом 1518 Василий III направил на войну свои новые войска: из Великих Лук - на Полоцк, из Белой - на Витебск, из Смоленска и Стародуба - в Поднепровье. Под Полоцком русское войско потерпело поражение и отступило, в других местах оно доходило до Слуцка, Минска, Новогрудка.
В 1519 году на стороне Московской державы в войну вступил Тевтонский орден. В июле 1519 года на Киевщину и Волынь ворвалось 40-тысячное крымское войско и разбило конницу Острожского под Соколом. Используя выгодный момент, Василий III вновь активизировал военные действия из Великих Лук, Смоленска и Стародуба. Русское войско сумело подойти к Вильно, но закрепить успех не смогло и вернулось. Последней крупной акцией в этой войне был рейд воеводы В. Годунова в феврале 1520 года под Полоцк и Витебск. Поражение союзника Москвы Тевтонского ордена и выход из войны Крымского ханства склонили к переговорам Василия III.
В результате переговоров в Москве летом 1520 года военные действия были прекращены. Для подписания настоящего мирного соглашения "великое посольство" во главе с полоцким воеводой П. Кишкой прибыло в Москву только в 1522 году. Соглашение носило компромиссный характер и предусматривало перемирие сроком на пять лет (после чего планировалось подписать "вечный мир"). Смоленск остался в составе Русского государства.
Пятая война с Великим княжеством Литовским произошла в 1534 - 1537 годах. Известие о смерти Василия III в 1533 году пробудило среди великолитовских феодалов надежды на реванш и на возвращение утраченных ранее территорий. Для этого ситуация выглядела благоприятной: с конца 1533 года Крымское ханство занимало антимосковскую позицию, в самой Москве назревал внутренний разлад. Когда посольство малолетнего Ивана IV высказало надежду на продолжение мира, великий князь литовский Сигизмунд Старый потребовал подписать мир на условиях возвращения к границам, существовавшим во время правления Ивана III. Московская сторона не смогла принять таких предложений, а это предвещало новую войну. Решение начать ее принял виленский вальный сойм, который одобрил военный налог на три года. Согласно универсалу государя литовского, посполитое рушение страны (около 24 тыс. человек) должно было собраться в начале апреля под Минском. Надежды возлагались на помощь крымских татар и на бунты в самой Москве. Однако антимосковское выступление татар сорвала внутренняя борьба в Крыму, а московское правительство смогло победить оппозицию и хорошо подготовиться к войне.
В начале августа 1534 года великий гетман Юрий Радзивилл привел 20-тысячное войско под Могилев, откуда корпус во главе с И. Вишневецким был направлен на Смоленск, а корпуса князя А. Немировича - в Северскую землю, но первый не смог овладеть Смоленской крепостью, а второй захватил только Радогощ, хотя и держал в осаде Почеп, Стародуб, Чернигов. Возвратившись, войска Великого княжества Литовского были распущены.
Зимой 1534-1535 годов русские войска из Стародуба, Смоленска и Пскова перешли в контрнаступление и, не встретив серьезного сопротивления, продвинулись далеко на запад до Браслава и Новогрудка, нанеся противнику серьезный урон. Весной московское войско вернулось домой. Был завершен первый этап кампании. Стремясь активизировать военные действия, литовская сторона, кроме собственной земской службы, наняла на свои средства э тыс. солдат в Польше и оттуда же получила бесплатную союзническую помощь - 1 тыс. человек кавалерии и 500 человек пехоты. Коронное войско соединилось с посполитым рушением Великого княжества Литовского в конце мая 1535 года под Речицей. В июле все объединенные силы противника Двинулись в Северскую землю, 16 июля они заняли мель, жители которого сами открыли ворота позднее - Почеп и Радогощ.29 августа один из глав-IX городов Северской земли - Стародуб был взят осле месячной осады.