Чтобы прекратить русское наступление, виленский двор предложил выдать дочь Ивана III Елену за великого князя Александра. Это послужило началом переговоров, во время которых русское правительство стремилось занять как можно больше территорий. "Великое посольство" от Александра, в состав которого входили трокский воевода П. Янович, жмудский староста С. Кезгайла, писарь Григорьев, прибыло в Москву 17 января 1494 года. В результате сложных переговоров было достигнуто соглашение о новой границе между государствами. Русское государство получило Вяземское княжество и земли в бассейне Верхней Оки, где точная граница не была определена, что давало формальный повод для новых конфликтов. Великое княжество Литовское отказалось от претензий на Новгород, Псков, Тверь, Рязань. На переговорах были также определены условия династического брака Александра и великой княжны Елены Ивановны.
В 1500-1503 годах произошла вторая война Великого княжества Московского против Великого княжества Литовского. В конце 1490-х годов отношения между государствами вновь обострились. Новый конфликт из-за территориальных споров становился неизбежным. Готовясь к войне, великий князь Московский Иван III заключил военный союз с Крымским ханством, установил хорошие отношения с Турцией. Формально причиной для начала войны стали дошедшие до Москвы слухи о гонениях на православное население и переход приграничных князей под власть Москвы. Весной 1500 года на службу к Ивану III перешли князь С.И. Вельский, позднее В.И. Шемячич, можайский князь Семен Иванович и ряд князей верховских и чернигово-северских вместе с "дворами" и боярами.
В апреле 1500 года в Москву приехало посольство великого князя литовского Александра во главе со Смоленским наместником С. Кишкой, которое попыталось снять напряжение между государствами. Александр пошел на компромисс и впервые обращался к Ивану III как к "государю всея Руси", требуя вернуть "изменников" (князей-перебежчиков) и не "чинить больше обид на границах".
Однако войну уже было не остановить. 3 мая 1500 года воевода Я. Захарьин с полками двинулся к Брянску; в Вильно с объявлением войны отправился гонец И. Телешов. Отряды Захарьина тем временем овладели Брянском, Путивлем, Серпейском, Мценском, Стародубом, Гомелем, Аюбечем, Новгород-Северским, Рыльском. На сторону Ивана III перешли князья Массальские и Трубецкие. Вторая группировка во главе с Ю. Захарьиным была направлена к Смоленску, на Дорогобуж. Третья группировка стояла наготове в Великих Луках, а четвертая - в резерве, в Твери. В конце июня к Смоленску подошел конный корпус Великого княжества Литовского под командованием высшего гетмана Константина Острожского.14 июля 1507 года на реке Ведроша под Дорогобужем русские войска одержали убедительную победу. В ходе шестичасовой битвы литовская армия была наголову разбита, а ее воевода Константин Острожский попал в плен.
Противник пытался переломить ход войны с помощью поисков союзников. Литовские дипломаты побывали в Молдавии, Заволжской Орде, Ливонском ордене, у братьев Александра - польского короля Яна Альбрехта и короля Венгрии и Чехии Владислава. Попытка их уговорить самого Ивана III успеха не имела. В мае 1501 года русское войско вновь двинулось на Великое княжество Литовское, а в июне с юга по нему ударили крымские татары. На стороне Литвы вступили в войну Заволжская Орда и Ливонский орден, магистр которого Вальтер фон Плеттенберг в мае 1501 года начал военные действия. После смерти Яна Альбрехта великий князь литовский Александр был избран польским королем и выехал в Польшу. Одновременно в 1501 году по Мельницкому акту укреплялась уния Польского королевства и Литвы. Отсутствие короля и надежды на скорую помощь поляков обусловили пассивность литовских войск.
Во второй половине 1501 года Иван III направил в Восточную Белоруссию объединенные силы, которые 4 ноября 1501 года под Мстиславлем разгромили группу войск князей Ижеславского и Дашкевича. Летом 1502 года русское войско пыталось овладеть Смоленском, но было вынуждено отступить. Осенью того же года "воевати в Литовскую землю" ходили воеводы из Новгорода, Ржева и Северской земли. В феврале 1503 года Иван III вновь направил на белорусские территории "князей и воевод многих со многими людьми".