В своей первой работе, в примечаниях к переводу книги французского просветителя Мабли, он заявил: «Самодержавство есть наипротивнейшее человеческому естеству состояние» - ив последствии развивал, конкретизировал это положение. В ряде произведений Радищев высказывал свои идеи о патриотизме. В 1780 г. он написал «Слово о Ломоносове», в котором отмечая великие заслуги Ломоносова перед отечеством, критиковал его за то, что в своих стихах льстил царям.
Радищев внес существенный вклад в развитие русской материалистической философии. С материалистической позиции он рассматривал основные вопросы философии – о материи и сознании, о природе и движении, времени и пространстве, - утверждая, что природа находится в состоянии непрерывного развития; он резко критиковал идеализм и всякие мистические «бредоумствования», одной из форм которого было масонство.
Значителен вклад Радищева в экономическую науку. В работе «описание моего владения» он показал невыгодность крепостного труда, тормозившего хозяйственное развитие страны. Радищев провозглашал права крестьян на землю и свободный труд.
В 1784 – 1789 гг. А.Н. Радищев написал книгу «Путешествие из Петербурга в Москву» и напечатал ее в собственной типографии в мае 1790г. В «Путешествии» впервые прозвучал призыв к уничтожению крепостного права и самодержавия, к установлению республиканского «народного правления». Он впервые нарисовал реальную картину жизни русского крестьянства в условиях усиления крепостничества, низводившего крестьян до положения рабов. Бесправный и беззащитный, голодный, измученный непосильной работой и истязаниями крестьянин «в законе мертв», он превратился в рабочий скот помещика. Он подчеркивал, что именно в крестьянстве воплощены лучшие черты русского народа, крестьяне создают народное богатство, «источник государственного избытка, силы, могущества».
В отличии от своих предшественников, русских просветителей 50 -80-х годов, Радищев не ограничился критикой крепостничества, произвола и паразитизма помещиков. Он выдвинул идею «совершенного уничтожения рабства», наделения крестьян землей в результате общего народного восстания и по новому поставил вопрос о естественных правах человека. Осуществление их он видел не в формальном равенстве перед законом, а в праве на удовлетворение материальных и духовных потребностей, на участие в «народном правлении», в низвержении властей, попиравших интересы народа.
В «Путешествии» и особенно в оде «Вольность» Радищев подошел к пониманию того, что самодержавие есть выразитель и защитник интересов «великих отчинников». Он утверждал, что всякий царь – «злодей, злодеев всех лютейший, преступник изо всех первейший». Он первым показал теснейшую связь между самодержавием, крепостничеством и церковью.
Воспевая вольность – «дар небес благословенный, источник всех великих дел», Радищев противопоставлял самодержавно-крепостническому строю идеал республиканского устройства, при катаром «власть со свободою сочетать должно на взаимную пользу».
Царизм и крепостники понимали всю опасность для них книги Радищева. Екатерина II рассматривала «Путешествие из Петербурга в Москву» как прямое распространение «заразы французской», а автора называла «ее первым подвизателем» и «бунтовщиком хуже Пугачева». По ее приказу Радищев, успевший уничтожить все свои бумаги и почти весь тираж уже изданной книги, был арестован и после допроса в Тайной экспедиции, осуществлявшихся С.И. Шешковским, которого современники называли «кнутобойцем», был приговорен к смертной казни. Екатерина II заменила ее 10-летней ссылкой в далекий Илим. Освобожденный из ссылки Павлом I, Радищев был подобно Новикову заперт в деревню, а его знаменитое «Путешествие» более ста лет находилось под цензурным запретом, хотя и распространялось в рукописных списках.
Но не тюремный каземат, ни долгое ожидание смертного приговора, не ссылка в Илимский острог, ни заточение в деревню Немцово под Малоярославцем, не заставили отказаться Радищева от своих взглядов. В Илимском остроге он написал философский тракт «О человеке, его смертности и бессмертии», а в Немцове – «Описание моего владения». Привлеченный в 1801 г. для работы в Комиссию для составления законов, он разрабатывает радикальные законопроекты, и ему прямо грозят ссылкой в Сибирь. Не выдержав травли, Радищев покончил с собой. Его последними словами было: Потомство за меня отомстит».