Во время составления реестра и возвращения польской шляхты в Украине вспыхнули восстания, во главе которых стояли полковники – радикалы. Когда эти восстания стали угрожать стабильности казацкой государственности, Б.Хмельницкий 20 сентября 1650 г. издал универсал о применении смертной казни к их руководителям и активным участникам. Некоторые мятежные старшины были казнены. Еще в конце мая 1650 г. гетман произвел кадровую чистку, сняв с постов нескольких оппозиционных старшин.
Внешнеполитическое положение Гетманщины все более осложнялось: Польша старалась втянуть ее в антитурецкую лигу, хан Крыма склонял Б.Хмельницкого к походу против Москвы. В августе-сентябре 1650 г. 70- тыс. казацко-татарское войско совершило поход в Молдову, чтобы принудить господаря Лупу занять дружественную к Украине позицию, а также выдать свою дочь Розанду за старшего сына гетмана Тимофея. Со стороны Хмельницкого это была ненужная в данной ситуации операция, больше похожая на авантюру.
Военные действия возобновились в феврале 1651 года нападением поляков на местечко Красное, а в конце мая казачья рада вынесла решение о наступлении на Речь Посполитую.
Из России гетман получил пушки, ядра, хлебный запас, для участия в совместных действиях прибыли отряды казачьего Дона.
18(28) июня началась битва под Берестечком, где с обеих сторон насчитывалось более 300 тыс. воинов (больше ,чем при Бородино в 1812 г.), Бои продолжались две недели, но крымский хан неожиданно оставил со своими войсками поле боя, захватив при этом Хмельницкого. Казаки оказались в окружении, прижатые к болоту. Казацкое войско возглавил И. Богун, который и вывел его с тяжелыми боями.
Одновременно с этим с севера на Украину напали литовские войска и захватили Киев. Хмельницкий, которому удалось вырваться из татарского плена, формирует новые полки. Поражение под Берестечком не смогло убить стремление к свободе. Но силы были неравными. Гетман идет на подписание Белоцерковского договора.( 18 сентября 1651 г.), условия которого оказались невыгодными для Украины; он предусматривал 20-тыс. реестр, под властью гетмана оставалась только Киевщина и он лишался права не ведение внешней политики. Договор, однако, не был ратифицирован сеймом, что дало возможность Б.Хмельницкому нарушать его положения. Антигетманская оппозиция подняла вновь голову ( полковники Подобайло, Гладкий , Богун, Мозыря). На Левобережье появились самозваные претенденты на гетманскую булаву: Вдовиченко, Бугай, Боданко, на Запорожье бунт поднял М.Сулима. Назревала опасность гражданской войны.
Недовольство народных масс трудностями войны проявлялось в их массовом переселении на Слобожанщину - под защиту московских властей.
Чтобы снизить накал недовольства, гетман в конце марта 1652 г. возобновил войну с Польшей, разгромив 23 мая(1июня) 1652 г. 20- тысячное войско гетмана Калиновского под горой Батог. Чтобы обеспечить сыну Тимофею молдавский трон, Хмельницкий послал в Молдову полки для борьбы с противниками его тестя Лупу. Поход закончился осенью 1653 года поражением казаков, гибелью Тимофея, враждой с Трансильванией и Валахией.Вообще 1653 год принес Украине много бед, социальных потрясений, дипломатических и политических неудач. На Правобережье были практически уничтожены дотла более сотни населенных пунктов, бушевали эпидемии чумы и холеры. В конце года наступил серьезный кризис в украинско-татарских отношениях. Заключение в декабре ханом сепаратного мира с Польшей объяснялось тем, что на казацкой территории Украины крымчанам запретили брать ясырь, Польша по-прежнему не уплачивала налог. К тому же Ислам-Гирею стало известно, что за его спиной Б.Хмельницкий вел переговоры с царем. А ведь хан намеревался присоединить к Крыму Казань и Астрахань, потому и предлагал гетману участвовать в походе на Москву. В июне 1653 года старшинская рада в третий раз отклонила идею союза с Оттоманской Портой, но ее решение гетман скрыл от султана.